Ana Tobaruela Coba
2. Genes/cromosomas implicados en el sindrome MELAS
El síndrome melas es una
enfermedad causada por una mutación en el ADN mitocondrial. Se han identificado
al menos 10 mutaciones diferentes, pero en el 80% de los casos se deben a la
mutación 3243 en el gen del ARNt de leucina o gen MT-TL1
El otro 20% está causado por
mutaciones en otros genes como:
·
MT-ND1. gen de la NADH deshidrogenasa I
·
MT-ND5. gen de la NADH deshidrogenasa IV
·
MT-TH.
gen del ARNtHis
·
MT-TV.
Gen del ARNtVal
·
MT-TK. Gen del ARNtLys
GEN MT-TL1
El ARNt mitocondrial para leucina
(UUA o UUG) está codificado por los nucleótido 3230-3304. El gen MT-TL1
pertenece a una familia de genes denominada ARNs de transferencia o ARNt.
Este gen proporciona la
información para la síntesis de un tipo determinado de ARNt que es conocido
como ARNtLEU (UUR). Durante el ensamblaje de los aminoácidos, esta
molécula se une el aminoácido leucina y lo inserta en lugares apropiados en la
proteína creciente.
Dentro de la mitocondria, ARNtleu
está implicado en el ensamblaje de las proteínas que participan en la
fosforilación oxidativa que tiene lugar en este orgánulo. Este proceso es la
principal fuente de energía de la célula.
En determinadas células del
páncreas, llamadas células beta, la mitocondria participa en el control de la
cantidad de glucosa en el torrente sanguíneo. En respuesta a altos niveles de
glucosa, la mitocondria ayuda a desencadenar la liberación de una hormona
llamada insulina, que regula los niveles de azúcar en sangre mediante el
control de la cantidad de glucosa que pasa de la sangre a las células para la
producción de energía
Diferentes mutaciones en el gen
MT-TL1 pueden dar lugar a diferentes patologías como diabetes de herencia
materna y sordera, síndrome MELAS,
epilepsia mioclónica, oftalmoplejía externa progresiva.
La mutación más frecuente
causante del síndrome MELAS se basa en la sustitución de guanina en la posición
3243 en el gen. Esta mutación reduce la capacidad del ARNtleu de añadir leucina a las
proteínas que están siendo sintetizadas, lo que ralentiza la producción de
proteínas. Se cree que esta mutación altera la función de la mitocondria para
ayudar en la liberación de insulina. Por ello, las personas que padecen esta
enfermedad, van a manifestar diabetes debido a que las células beta no producen
suficiente insulina para regular el azúcar en sangre con eficacia.
El gen MT-TL1 se localica en el
DNA mitocondrial, en los pares de bases 3229 a 3303
GEN MT-ND5
El gen MT-ND5 proporciona información para la producción de
una proteína denominada NADH deshidrogenasa V. Esta proteína es parte un
complejo enzimático conocido como complejo I, que desempeña funciones
importante en la mitocondria.
El complejo I es uno de varios complejos enzimáticos
necesarios para la fosforilación oxidativa. Dentro de la mitocondria, este
complejo se localiza en la membrana mitocondrial interna y durante la
fosforilación oxidativa, lleva a cabo diferentes reacciones químicas para
producir energía en forma de ATP.
Estos complejos enzimáticos se encargan de crear una carga
eléctrica diferente a ambos lados de la membrana mitocondrial interna mediante
la transferencia de electrones. En concreto, el complejo I es responsable de la
transferencia de electrones desde NADH a otra molécula llamada ubiquinona.
Mutaciones en el gen MT-ND5 pueden dar lugar a diferentes
patologías como síndrome de Leigh o síndrome MELAS.
Las mutaciones en este gen son responsables de un pequeño
porcentaje de todos los casos de síndrome MELAS. Esta mutación altera la
secuencia de nucleótidos en el gen. Una mutación en concreto, se ha
identificado en al menos cinco personas que padecen esta enfermedad. Esta mutación
consiste en la sustitución de un nucleótido de guanina por otro de adenina en
la posición 13513 del gen.
Las mutaciones en este gen reducen la actividad del complejo
I, por lo que alteran la producción de energía en la mitocondria, y esto va
afectar principalmente a tejidos como el cerebro y el músculo que necesitan
gran cantidad de energía. Sin embargo, aún no se conoce como los cambios en
MT-ND5 producen los síntomas específicos de MELAS.
Se han identificado mutaciones en este gen en pacientes con
las principales características de esta enfermedad en combinación con otras
enfermedades mitocondriales, como el síndrome de Leigh (trastorno cerebral
progresivo) o neuropatía óptica hereditaria (pérdida progresiva de la visión).
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Gen MT-ND1
El gen MT-ND1 contiene la información necesaria para la
producción de NADH deshidrogenasa I. Esta proteína formada parte del complejo
enzimático I como la proteína codificada por el gen MT-ND5. Por ello, estos
genes desempeñan funciones muy parecidas.
Del mismo modo, las mutaciones en
este gen producen enfermedades como el síndrome MELAS. Una alteración de este
gen conlleva cambios muy semejantes a los que se producen si se altera el gen
MT-ND5
Este gen se localiza en ADN
mitocondrial, en los pares de bases 3306 a 4261
Genes MT-TH, MT-TV y MT-TK
Estos genes contienen la información necesaria para la
síntesis de tRNA, en concreto, para tRNAHis, tRNAVal y
tRNALys respectivamente. Durante el ensamblaje de las proteínas, el
tRNA se une a un aminoácido (histidina, valina y lisina) y lo inserta en la
proteína que está formándose.
En un pequeño porcentaje de todos los casos, el síndrome
MELAS es producido por mutaciones en estos genes, que van a afectar a la
formación de las proteínas que llevan a cabo la fosforilación oxidativa.
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